LA MELATONINA (1):

nuovi aspetti e prospettive dell'ormone pineale del nostro benessere

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(Cultura Fisica - set/ott 1997)

del Prof. Giacomo Zaccone (Ordinario di Anatomia Comparata

ed Incaricato di Endocrinologia Comparata all'Università di Messina)

e del Dott. Massimo Spattini

Perché invecchiamo?

Qualcuno ha detto che meno si sa di un determinato argomento, più elevato è il numero di teorie che tentano di descriverlo. Questa massima è certamente vera per quanto riguarda l’invecchiamento: decine e decine di domande fondamentali per la comprensione dell’invecchiamento sono ancora senza risposta e tuttavia le teorie dell’invecchiamento sono altrettanto numerose.

Alcuni teorici sostengono che le nostre cellule sono programmate per dividersi un numero limitato di volte; quando una cellula ha esaurito le divisioni ad essa assegnate , la sua morte avviene necessariamente.

La morte si verificherebbe, pertanto, quando il nostro corpo ha perduto un numero significativo di cellule vitali.

Altre teorie danno maggiore importanza invece al sistema immunitario, sostenendo che una graduale perdita di immunità ci rende vulnerabili agli attacchi interni ed esterni.

Altri ancora ipotizzano che un fattore chiave del processo di invecchiamento sia costituito dal crollo dei meccanismi che regolano i tempi interni dell’organismo: una volta che i nostri ritmi biologici cominciano a perdere colpi, il corpo non riesce più a funzionare in modo efficiente. Saremmo, in pratica, come auto da corsa che richiedono una messa a punto e che da un momento all’altro possono fermarsi ai bordi della strada per non ripartire più.

La cosa interessante dei tre meccanismi descritti per l’invecchiamento è che l’assunzione di melatonina potrebbe influire su tutti tranne uno, il numero finito di replicazioni delle cellule.

Riguardo agli ultimi due meccanismi descritti, infatti, è stato dimostrato che la terapia a base di melatonina preserva la funzione immunitaria degli animali in età avanzata e regola i ritmi biologici di animali ed esseri umani.

Esiste, tuttavia, anche una quarta teoria sull’invecchiamento che conta più sostenitori delle prime tre assieme: la teoria, cioè, del danno cellulare non riparato. Secondo questa teoria noi invecchiamo perché un numero troppo elevato delle nostre cellule viene danneggiato e non viene riparato.

I gerontologi non sono d’accordo sulla natura specifica del danno. Si tratta di un legame incrociato delle proteine? Di un danno alla membrana cellulare? Al DNA del nucleo? Al DNA mitocondriale? Su un aspetto, però, concordano tutti: l’accumularsi di fenomeni di logoramento e di degenerazione dei nostri tessuti vitali è la causa prima dell’invecchiamento.  Questa graduale erosione ci priva di neuroni, permettendo alle cellule di divenire maligne, indebolisce il muscolo cardiaco, ostruisce le arterie, distrugge le strutture delle cellule deputate alla produzione di energia e riduce il numero di cellule attive del nostro sistema immunitario.

Vi è anche un crescente consenso riguardo alla causa primaria del danno cellulare: i radicali liberi. Questa idea venne formulata per la prima volta nel 1954 da Denham Harman. All’epoca in cui egli la propose, l’idea ebbe scarso seguito.

Gli scettici osservarono che se i danni dovuti ai radicali liberi fossero stati davvero responsabili del processo di invecchiamento, i ricercatori avrebbero potuto prolungare la vita degli animali somministrando loro integratori di antiossidanti.

Al contrario, gli antiossidanti non sembravano avere tale effetto: sebbene riuscissero ad evitare numerose malattie di tipo degenerativo e permettessero ad una percentuale più elevata di soggetti di raggiungere la vecchiaia, gli animali non fecero registrare alcun record di longevità.

Morire come mosche

Ci sono voluti quarant’anni, ma la teoria dell’invecchiamento basata sui radicali liberi si è affermata in tutto il mondo, facendo meritare a Denham Harman la candidatura al Premio Nobel per la medicina nel 1995.

Il motivo dell’accettazione finale della teoria sta nella considerevole quantità di dati a sostegno raccolti. Due esperimenti che appoggiano la teoria vennero condotti da Rajindar S. Sohal, un biologo specializzato in radicali liberi della “Southern Methodist University” di Dallas.

Nel suo primo esperimento, pubblicato nel 1985, Sohal allevò esemplari maschi di mosca domestica in due situazioni diverse: un gruppo in casse di dimensioni tali da consentire agli insetti di volare, e il secondo gruppo in contenitori così piccoli da impedirne il volo.

Le mosche che riuscivano a volare, scoprì Sohal, vivevano un massimo di 28 giorni, periodo tipico per la mosca comune; mentre le mosche che potevano solo muoversi senza levarsi in volo vivevano per un periodo sorprendente di 65 giorni, oltre il doppio delle prime.

Sohal attribuì la longevità delle mosche inattive al fatto che consumassero meno ossigeno, generando così un numero inferiore di radicali liberi a base di ossigeno.

Diminuendo l’incidenza del danno da radicali liberi, le cellule vitali venivano preservate, determinando l’allungamento della vita.

Sohal ottenne risultati analoghi nel 1994 utilizzando un approccio completamente diverso. Questa volta, anziché ridurre il numero di radicali liberi generati, egli cercò un modo per spazzarli via dopo che erano stati creati. In questo esperimento, in cui si servì di procedure ad alta tecnologia, egli alterò il corredo genetico di un gruppo di moscerini della frutta in modo che avessero copie extra dei geni che producono gli enzimi antiossidanti catalasi e superossido dismutasi.

In poche settimane, i moscerini della frutta che possedevano la “dose extra” di antiossidanti avevano così tanta energia che Sohal poteva distinguere un gruppo dall’altro con una semplice occhiata. Gli insetti ai quali era stata somministrata l’integrazione di antiossidanti vissero anche molto più a lungo, cioè 93 giorni rispetto ai 71 giorni dei moscerini normali.

L’esperimento di Sohal è considerato la prima prova definitiva del fatto che il potenziamento delle giuste difese a base di antiossidanti può aumentare l’arco massimo di vita.

Gli esperimenti di Sohal lasciavano aperta solo una rilevante obiezione alla teoria dei radicali liberi di Harman sull’invecchiamento: quando l’organismo si avvicina al termine del suo consueto ciclo vitale, la velocità di invecchiamento aumenta.

Se il danno da radicali liberi alimenta davvero il processo di invecchiamento, allora questo  dovrebbe procedere ad una velocità costante, ovviamente a meno che l’organismo non abbia una riserva di antiossidanti che va via, via calando. Nessuno, tuttavia, potrebbe provare con certezza che gli antiossidanti diminuiscano a mano a mano che invecchiamo.

Il nostro recente lavoro svolto presso la “University of Texas Health Science Center”, unito al lavoro di centinaia di miei colleghi svolto negli ultimi quattro decenni, potrebbe avere aggiunto il tassello mancante alla teoria di Harman. Esiste, infatti, un antiossidante vitale che diminuisce a grande velocità con l’invecchiamento: è la melatonina.

Essa è un antiossidante così potente e versatile che la sua graduale perdita potrebbe spiegare perché l’invecchiamento accelera col passare del tempo. Man mano che l’importanza della melatonina quale antiossidante cresce, un numero sempre maggiore di miei colleghi ritiene che la terapia sostitutiva con melatonina potrebbe determinare un significativo aumento dell’arco di vita dell’uomo.

Che cosa possiamo imparare dagli studi animali?

Una teoria, dopo tutto, è solo una teoria. La terapia sostitutiva con melatonina non può essere considerata una valida strategia antinvecchiamento fino a quando non verrà dimostrata la sua capacità di prolungare la vita in un organismo vivente.

Fino ad oggi, la melatonina è stata studiata solo in un numero ristretto di esperimenti sulla longevità animale, condotti tutti da Maestroni e dai suoi colleghi Conti e Pierpaoli, ad eccezione di uno.

Quest’ultimo è stato pubblicato nel 1995 da un gruppo di scienziati israeliani, guidato dal collega Nava Zisapel. Lo studio riguardava ratti anziché topi (questa modificazione è significativa poiché, sebbene i ratti ed i topi possano apparire simili, il loro corredo genetico è del tutto diverso).

I ratti risposero alla melatonina in misura altrettanto evidente dei topi. Dopo quindici mesi, era ancora in vita l’87 per cento dei ratti trattati con melatonina, rispetto a solo il 43 per cento dei roditori ai quali l’ormone non era stato somministrato.

L’esperimento fornì anche nuove prove della capacità della melatonina di contrastare gli effetti prodotti dall’invecchiamento sul sistema immunitario. Nel gruppo di controllo, cinque dei sette ratti sopravvissuti presentavano polmonite acuta, mentre i ratti trattati con melatonina erano in ottima salute o presentavano sintomi molto lievi. Attualmente, numerosi gruppi di ricerca in tutto il paese stanno preparandosi a ripetere gli studi di Maestroni e Zisapel.

Mangiare meno = vivere più a lungo?

Mentre attendiamo i risultati di altri studi, possiamo raccogliere qualche indizio sulla melatonina da esperimenti che riguardano altre strategie antinvecchiamento.

La strategia più efficace e meglio studiata è la riduzione del numero di calorie. Se animali di giovane età vengono alimentati con solo il 60 per cento del quantitativo di cibo normalmente assunto, vivono addirittura per un tempo superiore del 50 per cento rispetto agli animali che hanno libero accesso al cibo.

Inoltre, gli animali presentano un’incidenza inferiore praticamente di tutte le malattie degenerative e hanno un aspetto più giovane anche in età molto avanzata.

I ricercatori hanno scoperto gli effetti antinvecchiamento della restrizione calorica nel 1934, tuttavia nessuno ha finora saputo spiegare in che modo o perché questa pratica funzioni, nonostante i milioni di dollari spesi nel tentativo di appurarlo. Ora il mistero potrebbe essere svelato: il successo della restrizione calorica può essere dovuto in qualche misura alla capacità del corpo di stimolare la produzione di melatonina.

Nel 1991, con i miei colleghi di San Antonio, misurai i livelli di melatonina di tre gruppi di ratti: (1) ratti anziani cui era stato dato libero accesso al cibo; (2) ratti anziani allevati con dieta a basso contenuto calorico; (3) ratti giovani nutriti liberamente.

Come prevedevamo, i ratti anziani che avevano seguito un’alimentazione normale presentavano livelli di melatonina notevolmente ridotti rispetto ai ratti giovani; un declino della produzione di melatonina correlato all’età è stato osservato praticamente in tutti gli animali e gli esseri umani studiati fino a questo momento.

I ratti anziani sottoalimentati, tuttavia, producevano il doppio di melatonina rispetto ai loro coetanei ben nutriti; inoltre producevano quasi altrettanta melatonina dei ratti con un’età pari ad un quinto della loro. Questo fa pensare che la restrizione calorica ed il mantenimento della produzione di melatonina vadano di pari passo.

Ulteriori prove di un legame esistente fra restrizione calorica e livelli accresciuti di melatonina provengono da uno studio pubblicato nel 1978. In ratti di età avanzata, alimentati con dieta a basso regime calorico, le ghiandole pineali vennero asportate e messe a confronto con le pineali di ratti anziani alimentati con dieta normale e, inoltre, con quelle di ratti molto giovani. Le ghiandole dei ratti privati di parte del cibo apparivano simili a quelle dei ratti giovani e mostravano “un marcato ritardo della perdita cellulare” rispetto agli animali alimentati liberamente.

Un’implicazione ricavabile da questi studi è che gli effetti antinvecchiamento della restrizione calorica possono dipendere in qualche misura dal mantenimento di una riserva di melatonina analoga a quella della giovane età.

Esiste un modo per chiarire questo aspetto: asportare le ghiandole pineali di alcuni roditori e quindi imporre agli animali una dieta a basso regime calorico. Se i roditori non superano il loro normale arco di vita, allora la melatonina è presumibilmente essenziale riguardo all’effetto antinvecchiamento.

Raccogliere indicazioni dagli anziani in buona salute

Prove indirette del potenziale di antinvecchiamento offerto dalla melatonina si possono ottenere determinando i livelli di melatonina di persone che hanno raggiunto un’età molto avanzata.

Se la melatonina contribuisce davvero alla longevità, allora chi vive più a lungo degli altri dovrebbe teoricamente produrre quantitativi relativamente più alti dell’ormone.

Sarebbe molto importante, per esempio, conoscere i livelli di melatonina delle donne di età avanzata e metterli a confronto con quelli dei coetanei maschi.

Le donne hanno un livello di longevità invidiabile. Negli Stati Uniti, una bambina nata oggi ha una probabilità su tre di vivere fino a cent’anni, mentre per un bambino nato oggi tali probabilità si riducono ad una su dieci. I gerontologi stanno cercando da decenni di spiegare il “fattore di longevità femminile”. Negli anni Sessanta gli studiosi ipotizzarono che le donne vivessero più a lungo degli uomini perché conducevano una vita con un livello inferiore di stress; negli anni Settanta perché le donne che avevano il vizio del fumo erano in numero inferiore rispetto agli uomini; negli anni Ottanta i ricercatori conclusero che le donne avevano la meglio perché gli estrogeni proteggevano il loro cuore.

A una a una, queste teorie sono state respinte. Tutto ciò che, a questo punto, i gerontologi si arrischiano a sostenere è che il divario fra i sessi esisterebbe anche se tutti gli influssi ambientali, comportamentali e sociali venissero eliminati.

E’ possibile che le donne vivano più a lungo perchè producono più melatonina? Per rispondere a questa domanda, i ricercatori dovrebbero misurare i livelli di melatonina di decine di migliaia di persone di tutte le età, un’operazione ancora da realizzare. Almeno quattro studi di dimensioni più limitate, tuttavia, hanno attribuito alla donna il vantaggio della melatonina.

Uno studio francese condotto nel 1985 ha messo a confronto i livelli di melatonina di 757 pazienti maschi e femmine ospedalizzati ed ha scoperto che le donne producevano in media il 25 per cento in più di melatonina. In un secondo studio pubblicato nel 1993, realizzato da più paesi e condotto dal ricercatore svedese Lennart Wetterberg, vennero esaminati 321 individui sani: si scoprì che le donne producevano all’incirca il 20% in più di melatonina degli uomini, sebbene in media le donne avessero una massa corporea inferiore.

Anziani in buona salute a confronto con anziani mentalmente confusi

Di tutti gli acciacchi che accompagnano l’invecchiamento, il più temuto è forse rappresentato dalla perdita delle funzioni mentali.

Noi possiamo anche lottare contro il cancro e le cardiopatie, ma se diveniamo mentalmente confusi non esiste più un “noi” in grado di intraprendere la lotta. Sfortunatamente la senilità, intesa come stato di confusione mentale dovuto all’invecchiamento, è una condizione diffusissima tra le persone di età molto avanzata.

Secondo uno studio, quasi la metà di tutte le persone di età superiore agli 85 anni sarebbe affetta dalla malattia di Alzheimer. Negli Stati Uniti si calcola che 4 milioni di adulti siano affetti da questa forma di demenza.

La demenza, tuttavia, non è la conseguenza inevitabile dell’età avanzata: alcune persone passano il secolo di età mantenendo perfettamente intatte le proprie facoltà mentali.

Che cosa le distingue dagli altri? Nel 1993 alcuni gerontologi italiani studiarono il funzionamento dell’attività mentale di ventidue persone anziane e di tredici giovani adulti. I ricercatori scoprirono una chiara correlazione fra la produzione di melatonina e l’acutezza mentale.

Tanto più elevato era il punteggio ottenuto dai pazienti in un test noto come  “Mini Mental State Exam”, quanto più elevato era il loro livello di melatonina.

Un anno più tardi, un gruppo di ricercatori giapponesi ottenne un risultato analogo: persone anziane in buona salute producevano oltre il doppio di melatonina rispetto a pazienti affetti dal morbo di Alzheimer di età paragonabile.

Una carenza di melatonina potrebbe contribuire a causare la malattia di Alzheimer? Forse.

Si ritiene che i radicali liberi siano un fattore significativo del danno neuronale caratteristico della demenza della malattia di Alzheimer (un’indicazione proviene dal fatto che tessuti prelevati in sede di autopsia dal cervello di pazienti affetti da malattia di Alzheimer contengono livelli più elevati di un sottoprodotto della perossidazione dei liquidi).

Poiché la melatonina può essere l’antiossidante più potente dell’organismo ed è uno dei pochi antiossidanti in grado di attraversare la barriera amatoencefalica, una persona che presenta carenza di questo ormone protettivo subisce probabilmente un elevato numero di danni cerebrali da radicali liberi.

Come abbiamo dimostrato all’ UTHSC, inoltre, la melatonina determina un significativo aumento della glutatione perossidasi, un altro antiossidante essenziale per la protezione del cervello.

Sono ora in corso studi sugli animali per verificare se l’assunzione di melatonina può prevenire alcune manifestazioni fisiche della melatonina.

Che cosa possiamo imparare dai più anziani?

La categoria delle persone di novant’anni e oltre in buona salute si va incrementando sempre più. In qualche modo sono riuscite a mantenere un sistema cardiovascolare sano, ad evitare il diffondersi di cellule tumorali in formazione e a sconfiggere un flusso senza fine di virus e batteri. Queste persone hanno senz’altro qualcosa da insegnarci.

Fino a questo momento nessuno ha mai misurato i livelli di melatonina delle persone di età molto avanzata. Studiosi dell’Università di Parma hanno tuttavia studiato la risposta immunitaria di ventitrè centenari e hanno scoperto una cosa che può avere a che fare con la melatonina: queste persone presentano una popolazione estremamente aggressiva di linfociti natural killer , cioè le cellule che attaccano le cellule infettate da virus e cellule maligne.

Quando i linfociti NK di questi centenari vennero uniti a cellule cancerose, essi distrussero più cellule tumorali di quanto non fecero le cellule del sistema immunitario prodotte da persone di quaranta o cinquant’anni più giovani. Mantenere una popolazione sana di linfociti NK, dunque, potrebbe essere uno dei segreti della longevità. Come abbiamo visto nel capitolo IV, la melatonina presenta un effetto stimolante proprio su questo tipo di cellule.

Stimolare l’ormone della crescita

La comunità che conduce la ricerca sui possibili meccanismi antinvecchiamento è molto interessata all’ormone della crescita prodotto dalla ghiandola pituitaria (o ipofisi). Quando viene iniettato negli esseri umani, l’ormone della crescita stimola la crescita di muscoli e ossa, riduce il grasso corporeo, migliora il sistema immunitario e favorisce un senso di generale benessere.

In futuro, quando i gerontologi prepareranno il cocktail finale antinvecchiamento, l’ormone della crescita sarà probabilemente uno degli ingredienti.

Alcuni, tuttavia, hanno deciso di non attendere il contributo di altri studiosi alla ricerca , ma di prendere l’aereo fino a Cancùn, in Messico, dove, sborsando migliaia di dollari, si può venire sottoposti ad un’indagine preliminare e ricevere per tre mesi la somministrazione dell’elisir. Queste persone hanno deciso che i potenziali benefici dell’ormone della crescita valgono le spese e gli inconvenienti di sottoporsi per tutta la vita a frequenti iniezioni…   

Per aumentare la nostra riserva dell’ormone della crescita, tuttavia, può esservi un modo più semplice: assumere melatonina.

Il rapporto tra melatonina ed ormone della crescita è complesso e non è stato ancora pienamente compreso.

Alcuni studiosi hanno mostrato che la melatonina non ha alcun effetto sull’ormone della crescita, altri che può stimolarne o inibirne la produzione. La maggior parte degli studi, tuttavia, fa ritenere che la melatonina possieda un effetto stimolante. In uno dei più recenti, otto uomini adulti ai quali vennero somministrati 10 milligrammi di melatonina nel corso della giornata, mostrarono un leggero aumento dei livelli di ormone della crescita. Quando, invece, la melatonina veniva somministrata prima dell’ormone che stimola la produzione di ormone della crescita (il fattore liberante l’ormone della crescita o GHRH), il risultato era un aumento di due volte del livello di ormone della crescita.

Quali ricerche sono ora necessarie

Gli studi che ho descritto offrono prove allettanti del fatto che la melatonina potrebbe realmente prolungare la giovinezza e la vitalità degli esseri umani. Appare ovvio, quindi, che è necessario condurre altre ricerche.

Uno studio utile sarebbe la misurazione dei livelli di melatonina di un elevato numero di persone anziane per scoprire se la loro funzione pineale è correlata al loro stato di salute.

In un altro esperimento si potrebbero somministrare integratori di melatonina a persone anziane per scoprire se la loro funzione pineale è correlata al loro stato di salute. In un altro esperimento si potrebbero somministrare integratori di melatonina a persone anziane e verificare se questo determina variazioni significative della risposta immunitaria, della pressione arteriosa, del livello di colesterolo, delle abitudini legate al sonno o del senso generale di benessere.

Se fossero disponibili i finanziamenti sarebbe possibile eseguire questi studi nell’arco di cinque anni ed iniziare quindi il ventunesimo secolo con una maggiore comprensione delle potenzialità antinvecchiamento della melatonina.

In che modo la melatonina può allungare la vita dell’uomo?

I meccanismi possibili comprendono:

1. riduzione dei danni causati dai radicali liberi; 

2. stimolazione di un sistema immunitario che invecchia;

3. protezione del sistema cardiovascolare;

4. stabilizzazione dei ritmi biologici del corpo;

5. ristabilimento del ciclo notturno di riposo e recupero;

6. stimolazione della produzione dell’ormone della crescita.

Nel frattempo, alcuni hanno ritenuto che le prove esistenti fossero sufficienti ed hanno iniziato un programma terapeutico permanente.

Molte di queste persone, non vi sorprenderà, sono ricercatori che si occupano della melatonina, come me. Le prove degli effetti antinvecchiamento prodotti da questo ormone sugli animali si sono offerte ai nostri occhi con tale forza di convincimento da rassicurarci a sufficienza riguardo la sua innocuità, così abbiamo iniziato a sperimentarlo su noi stessi.

Dovreste unirvi a noi nel grande esperimento antinvecchiamento? Non spetta a me dirlo. Il mio obiettivo è quello di fornirvi alcune informazioni fondamentali, indicarvi la direzione delle future ricerche e incoraggiarvi a discutere di queste informazioni con il vostro medico.

Nel frattempo, centinaia di ricercatori di tutto il mondo sono intenti ad esplorare le proprietà antinvecchiamento della melatonina. Rimanete sintonizzati per gli ulteriori aggiornamenti sulla ricerca.